|
Децата со аутизам имаа значително повисоко ниво на АП40 од пациентите со Алцхајмерова болест. Така откривме дака нивото на серумот АП40 опаѓа со стареењето кај здравите индивидуи. Нормалните деца имаа највисоко ниво, но нивото беше намалено кај децата со аутизам, што сугерираше за улогата на овој невропептид кај невропатологијата на аутизмот.
Акумулација на АП40 во мозокот се јавува природно како функција на нормалното стареење, меѓутоа, неговото количество драматично се намалува во мозокот кај пациентите со Алцхајмерова болест (1, 2). И покрај екстензивните испитувања, улогата на пептидот сè уште останува контроверзна кај Алцхајмеровата болест. Не е познато дали тој е причина за болеста или едноставно е нуспроизвод на болеста. Во однос на мозокот, АП40 се јавува природно во крвниот серум/плазма, цереброспиналната тeчност, кожните фибробласти и други клетки на цицачи (1-4). Присуството на АП40 во биолошките течности сугерираше дека овој пептид се произведува во текот на нормалниот метаболизам на клетката најверојатно имајќи физиолошка функција низ животот. Навистина, АП40 ги покажува двојните дејствија, т.е. невротрофичкиот ефект на пониски концентрации (помалку од 5-10 micromolar) и невротоксичкиот ефект на повисоки концентрации (поголеми од 15-20 micromolar) (1-5). Кон тоа, ние претходно покажавме дека АП40 предизвикува пролиферација на периферните крвни мононуклеарни клетки (ПКМНК) (фракција на бели крвни клетки кои содржат лимфоцити и моноцити) на нормалните човечки субјекти, но ПКМНК на пациентите со Алцхајмерова болест не реагираа на АП40 во функционалната анализа (3). Ова беше единствената карактеристика што би можело потенцијално да се разликува меѓу нормалното стареење и Алцхајмеровата болест.
Понатаму, ние известивме дека АП40 предизвикува пролиферација на мозочните клетки во примарните култури на клетките (4). Овој ефект беше со дополнување на супстанцата P во културите на мозочните клетки и посредуваше виа протеинската киназа C (ПКЦ), патека на клеточното сигнализирање (4).
Тие наоди идентификуваа еден клеточна пролиферација или невротофично дејство за АП40, кое неодамна покажа дека се поврзува со неврогенскиот ефект на АП40 на стеблото на нервните клетки (5).
Како што е овде опишано, ние откривме пониско од нормалното ниво на АП40 кај децата со аутизам. Овој наод може да укаже на недостаток на АП40 кај аутизмот. Како резултат на тоа ние претпоставивме дека аутизмот може да вклучува дефект или недостаток на АП40 метаболизмот заради неговите невротрофички и/или неврогенски активности. Овој недостаток веројатно може да резултира од дефектната обработка на претходникот на бета-амилоид протеинот (АПП) или имунулошката реакција (антитела на АП40) за отстранување на циркулирачкиот АП40 (1). Може да има нарушување на АПП метаболизмот кај аутистичкото мозочно нарушување, слично на, но различно од АПП метаболизмот кај Алцхајмеровата болест. Алтернативно, аутизмот може да инволвира различни протеински интеракции меѓу АП40 и други клеточни протеини од што тоа го прави Алцхајмеровата болест.
Понатаму, ние откривме дека децата со аутизам имаа повисоко ниво на АП40 споредени со пациентите со Алцхајмерова болест. Ова е прв извештај кој ја покажува главната разлика меѓу овие две невролошки нарушувања. Пред нашиот извештај, АП40 се сметаше како карактеристична црта на Алцхајмеровата болест. Меѓутоа, споредено со пациентите со Алцхајмерова болест, повисокото ниво на АП40 кај децата со аутизам може да сугерира нов механизам за негова дистрибуција во телото, посебно неговата акумулација и таложење во мозокот. Природно, оваа тема ги оправдува понатамошните истражувања за улогата на бета-амилоид протеинот кај аутизмот и Алцхајмеровата болест.
|
|
Autistic children had a significantly higher level of AP40 than the Alzheimer’s disease patients.
Thus we found that the serum level of AP40 decreased with aging in healthy individuals. Normal children had the highest level but the level was reduced in autistic children, suggesting a role for this neuropeptide in the neuropathology of autism.
The brain accumulation of AP40 occurs naturally as a function of normal aging; however, its amount is dramatically increased in the brain of patients with Alzheimer’s disease (1, 2). In spite of extensive investigations, the role of this peptide still remains controversial in Alzheimer’s disease. It is not known if it is the cause of the disease or simply a by-product of the disease. In addition to brain, AP40 occurs naturally in the blood serum/plasma, cerebrospinal fluid, skin fibroblasts and other mammalian cells (1-4). The presence of AP40 in biological fluids suggested that this peptide is produced during normal cell metabolism presumably having a physiological function throughout life. Indeed, AP40 displays dual actions, i.e. a neurotrophic effect at lower concentrations (less than 5-10 micromolar) and a neurotoxic effect at higher concentrations (greater than 15-20 micromolar) (1-5). To that end, we previously showed that AP40 induces proliferation of peripheral blood mononuclear cells (PBMNC) (a fraction of white blood cells containing lymphocytes and monocytes) of normal human subjects but the PBMNC of Alzheimer’s patients did not respond to AP40 in this functional assay (3). This was a unique feature that could potentially distinguish between normal aging and Alzheimer’s disease.
Furthermore, we reported that AP40 induced proliferation of brain cells in primary cell cultures (4). This effect was reversed by the supplementation of substance P in brain cell cultures and mediated via protein kinase C (PKC) pathway of cell signaling (4).
These findings identified a cell proliferative or neurotrophic action for AP40, which has recently shown to be associated with the neurogenic effect of AP40 on neural stem cells (5).
As described here, we found lower than normal level of AP40 in autistic children. This finding may point to a deficiency of AP40 in autism. Consequently, we postulate that autism may involve a defect or deficiency of AP40 metabolism because of its neurotrophic and/or neurogenic activities. This deficiency presumably may result from a defective processing of beta-amyloid protein precursor (APP) or immune response (antibodies to AP40) for removal of circulating AP40 (1). There might be a disturbance of the APP metabolism in autistic brain disorder, similar to but different from APP metabolism in Alzheimer’s disease. Alternatively, autism may involve different protein interactions between AP40 and other cellular proteins than the Alzheimer’s disease does.
Furthermore, we found that autistic children had a much higher level of AP40 as compared to Alzheimer’s disease patients. This is the first report to show a major difference between these two neurological disorders. Until our report, AP40 was regarded as the hallmark feature of Alzheimer’s disease only. However, relative to Alzheimer’s patients, the higher levels of AP40 in autistic children may suggest a novel mechanism of its distribution in the body, in particular its accumulation and deposition in the brain. Naturally, this topic warrants further investigations on the role of beta-amyloid protein in autism and Alzheimer’s disease.
|
SNIP 0.059
SJR 0.13
h5-index 7
Google-based impact factor: 0.68
