НВ/ХН: МОЖНА ДИЈАГНОЗА И ТРЕТМАН

Карл РАЈХАЛТ ¹
НУДЛАНД М. ²
ФУС К. ²
КНИВСБЕРГ А. М. ¹

Оддел за педијатриско истражување, Универзитет во Осло, Rikшospitalet¹
училиште Madlavol, Stavanger²
Државен центар за читање, образование и истражување, Универзитет во Stavanger, Норвешка³

AD/HD: POSSIBLE DIAGNOSIS AND TREATMENT

Karl REICHELT ¹
NÖDLAND M. ²
FOSSE K. ²
KNIVSBERG A.M. ¹

Department of Pediatric Research,
Univ. of Oslo, Rikshospitalet¹
Madlavoll school, Stavanger²
National Centr. for Reading Education
and Research, University of Stavanger, Norway³

UDK: 159.922.7-056.4:159.018

UDK: 159.922.7-056.4:159.018

Вовед

Introduction

Медицинската дијагноза за НВ/ХН наголемо се засновува на клиничките знаци или на гру­пата симптоми. Според ова честопати се ве­ли дека на децата со аутизам може да им се даде дополнителна дијагноза за НВ/ХН. Ова е погрешно како резултат на хипер­актив­носта причинета од разликата во ети­о­ло­гијата. Заедничкиот именител при НВ/ХН е хипервозбудување на деловите кои се поврзани со ЦНС (Централниот нервен сис­тем) и се назначени примерите. Децата со аути­зам имаат профил на спротивно воз­бу­ду­вање. Според ова тие покажуваат бавно адап­тирање додека децата со НВ/ХН имаат брза адаптација. Според ова психолошките проб­леми со вниманието се различни. Вооби­­чаениот третман со лекови и различ­ни­те интервенции во диетата се од особено зна­чење. На крај ви ја презентираме нашата петгодишна интервенција во диетата про­сле­де­на кај мала група пациенти со НБ/ХН. Мо­же­ме да заклучиме дека интер­венцијата во дие­тата е најверојатно најбезбедна за раз­ли­ка од третманот со лекови и соодветно на ова треба почесто да се применува.
Препораките се прикажани во секој од под­насло­вите кои следат.

Medical diagnosis of AD/HD is largely based on clinical signs or symptom clusters. It is therefore often stated that for instance autistic children can have an additional diagnosis of AD/HD. This is false and due to hyperactivity caused by difference in aetiology. The common denominator in AD/HD is hypo-arousal in the attention related parts of the CNS (Central Nervous System) and examples are quoted. Autistic children have opposite arousal profiles. Thus they show slow habituation while AD/HD kids show fast habituation. Attention problems are therefore physiologically different. The usual drug treatment and various dietary interventions are outlined. Finally we present our five year dietary intervention follow up of a small group of AD/HD patients. We conclude that dietary intervention is probably safer than drug treatment and should be tried more extensively.
The references are presented in each subtitle in the following.

Генетика

Genetics

НБ/ХН има особено силна генетска предис­по­зиција (1-4). Сепак, за да се прикажат  ге­нет­ските грешки на ензимите или останатите ме­табилитички активни протеини, мора да би­дат преоптоварени со субстанциите кои се произ­вод на метаболизмот, приближно до не­дос­таток на ензими. Пример за ова е на­ру-­
шу­вањето на Følling (фенилкетонурија) каде што аминокиселината фенилаланин (Ф) не се раз­ло­жу­ва во црниот дроб. Постојано се зго­­ле­му­ва нивото на токсини и се отвораат вто­рите па­теки (како и кај браната во река која­што се прелева). Се третира преку  заду­шува­ње на влез­ниот материјал (отстра­ну­ва­ње на Ф од исхра­ната) до таа мера што само до­волни коли­чини на Ф се внесуваат со цел да ги синте­тизираат значајните трансмитери. До­­кол­ку е присутна и останата активност на критичниот ензим, зголемувањето на ко­фак­­то­рот може да ја врати наназад целата актив­ност (промена на Кm на ензимот in vivo)(5) и секако преку масовно дејст­ву­ва­ње.
Последиците од ова значи дека генетската дис­позиција би значела неизбежни хемиски про­мени и доколку недостатниот ензим или про­теин може да се најде, ќе се намали вли­ја­нието на претходните со што ќе се ублажат дел од проблемите.

AD/HD has a strong genetic disposition (1-4). However, to become manifest genetic defects of enzymes or other metabolically active proteins must be overloaded by metabolites proximal to the insufficient enzyme. An example of this is Følling’s disorder (phenylketonuria) where the ami­no acid phenylalanine (F) is not broken down in the liver. It consequently increases to toxic levels, and also opens up secondary pathways (just like a dam in river when it overflows). It is treated by throttling the input (removing F from diet) to the extent that only sufficient amounts of F are ingested to synthesise important transmitters. If some rest activity of the critical enzyme is present co-factor increase can restore some activity (change the Km of the enzyme in vivo) (5) and also by mass –action.
The consequence of all this is that genetic disposition means unavoidably chemical changes, and if the insufficient enzyme or protein can be found, reducing the input from precursors should alleviate some of the problems.

Дијагноза

Diagnosis

НВ/ХН како и останaтите медицински дија­г­но­зи, пред сè е заснован на симптомите, наб­љу­дуваниот феномен како што е споменат и опи­шан во DSM IV или ICD 10. Ова би значело дека групите на симптоми се земаат пред­вид при прикажувањето на болеста, но ова не е вообичаено и повеќето дијагнози имаат свои подгрупи со оглед на фактот што симп­томите не кажуваат ништо за етио­ло­ги­јата.
Следат главните проблеми, како што се опи­ша­ни во DSM IV според присуството кај по­го­лемиот број на заболени деца: невни­ма­ние, хиперактивност и импулсивност. Една подгрупа покажува само невнимание, друга хиперак­тивност и импулсивност. Симп­то­ми­те ја рефлектираат неспособноста да се завршат долготрајни задачи, неспособност за социјална интеграција како резултат на пре­кршувањето на правилата и уште повеќе ка­ко резултат на модел на однесување поттик­нат од импулсивноста. Агресивни реак­ции на барањата на врсниците и воз­рас­ни­те се исто така вообичаени и со тоа децата лес­но се фрустрираат.

AD/HD is, as many medical diagnoses, based mainly on symptoms, observed phenomena as listed and described in DSM IV or ICD 10. This means in short that clusters of symptoms are taken to represent a disease entity, but this is usually not so, and most diagnoses contain subgroups since symptoms do not tell anything about aetiology.
The following are the main problems, described in DSM IV, seen in the majority affected children: Inattention, Hyperactivity and Impul­sivity. One subgroup shows only inattention, another hyperactivity and impulsivity. The symptoms are reflected in inability to complete long lasting tasks, inability to integrate socially due to breaking of rules and mores, and due to an impulse driven behaviour pattern. Aggres­sive reactions to peer demands and adults are also common, and the kids are easily frustrated.

Патопсихолошкадијагноза

Patho-physiologic diagnosis

Основа во физиологијата е слабото спрове­ду­вање на кожата на дланките на рацете, со брза адаптација и слаба реакција на сен­зор­ни­те дразби (ова е спротивно кај децата со аути­зам) (6,7). Ова ја потврдува општата фи­зио­логија којашто покажува дека зго­ле­ме­но­то задржување кај ЦНС (Централниот нер­вен систем) што ја причинува хиперак­тив­нос­та и проблемите со вниманието  (11-13). Според недостатокот на рецепторот на ти­роид­ниот хормон во ЦНС (13) би создале на­ма­лување на активирањето. Ова типично се прикажува преку лекарствата против епи­леп­сија кои што го зголемуваат ова инхи­бирање при дразнењето на соодевтните де­ло­ви на ЦНС и го причинува соодветното однесување.
Останатите измерени девијации во хемијата се предизвикани од присуството на зго­ле­ме­ното ниво на одредени пептиди (фрагменти од протеините) во урината кои се како ре­зул­тат на диетата кај подгрупата (14). Еден од овие пептиди го зголемува преносот на серо­тинот во тромбоцитите и синапсите. На­ма­лениот серотин во синаптичките пукна­ти­ни може да причини импулсивност и агресија (15) и да го зголеми серотинот во тром­боцитите. Исто така, зголемената мочна киселина ги влошува агре­сивните тенденции (16,17). Значењето на протеините од храната се прикажани преку промените на ЕЕГ кои се причинети од вне­се­на­та храна којашто влијае врз од­не­су­вањето (18).

Central to the physiology is low skin conduc­tance in the palms of the hands, with fast habi­tuation and low responses to sensory inputs (this is the opposite of autistic children) (6, 7). This confirms the general physiology which shows that increased inhibitory tone in the CNS (Central nervous system) causes hyperactivity and attention problems (11-13). Thus thyroid hormone receptor deficiency in the CNS (13) would cause decreased activation. This is  typically demonstrated by antiepileptic drugs that increase this inhibition in arousal related parts of the CNS and causes acting out beha­viour.
Other measured deviations in chemistry are the presence of increased levels of certain peptides (protein fragments) in urine of dietary origin in a sub group (14). One of these peptides increases serotonin uptake into platelets and synapses. Decreased serotonin in the synaptic cleft may cause impulsivity and aggression (15) and increased platelet serotonin. Also increased uric acid aggravates aggressive tendencies (16, 17). The importance of food proteins is further illustrated by EEG changes caused by ingested food shown to affect behaviour (18).

Третман

Treatment

A. Лекови
За да се намали инхибицијата на ЦНС, се ко­рис­ти централна стимулација особено на сис­темот на допаминот со значаен сми­ру­вач­ки ефект (19-23). Ефектот врз способноста за уче­ње е нејасен (24). Вообичаениот третман чес­то­пати се состои од амфитамин, риталин и останати различни шеми за тренинг. Сепак хе­миските состојки имаат морфолошки ефект врз анатомијата на мозокот кај екс­пе­ри­ментите со животните (25-28) и до­лго­трајни ефекти  врз луѓето (29-32).  Според ова е зачудувачки како невнимателно се ко­ристат овие состојки особено кога ефектите врз учењето се нејасни (24). Понатаму се извес­тува за можната промена на хромо­зо­ми­те (прекршување) (30).

Б. Интервенции во исхраната
A: Со огледн на фактот што се зголеми при­суството на пептидите во урината кои се резул­тат на исхраната, најчесто предиз­вика­но од недоволното нормално прекинување (33,34), сосема е јасно намалувањето на овие пептиди. Исто така токсиколошката инхи­би­ци­ја на ензимите води кон инхи­би­ци­ја/неактивација од страна на факторите како што се тешките метали, со што би имале ко­рист од намалувањето на влезните податоци пред да настане штетата. Отстранувањето на млеч­ните протеини, а особено на глутенот/ глиа­динот, се покажа како ефективно кај не­кои (35-41). Особено, вклучувањето на млеч­ните протеини и треба да се нагласи дека пого­лемиот број на возрасни луѓе не пијат мле­ко, па така отстранувањето на млечните про­теини не е штетно.

В. Додатоци во исхраната
Отстранувањето на боите, салицилатите и бензоацидите кои се користат за зачувување на храната за првпат го предложи Феинголд. Тој сметаше дека е алергија којашто не е при­кажана. Сепак, сите овие состојки ги инхибираат хидролитичките процеси како што е раскинувањето на протеините и пеп­ти­дите и според тоа може да се искористат како конзерванси (за првпат ги користеа од пчелите за зачувување на медот). Ова секако би го компромитирал капацитетот за рас­ки­ну­вање на пептидите и протеините доколку не е во доволни количини, и според ова нив­ното отстранување ќе го има истиот ефект (42-47).

Г. Останати фактори
Во случаите каде што се вклучени тешките метали, живата (Hg) е скоро нераздвојно врзана за сулфхидрилните групи и се акти­вира инхибицијата на ензимот како што се пептидазите. Детоксификацијата ќе по­мог­не. Ова може да се направи преку зго­ле­му­вање на меѓуклеточниот глутатион преку N-acetyl-cystein. Зголемувањето на влезните податоци за потребното следење на мин­е­ра­ли­те, витамините и незаситените масни киселини е исто така ефективно (48-51) со што се овозможува мембранско врзување на ре­цеп­торите и ензимите кои се стекнуваат со по­добра форма.

A. Drugs:
To counteract the CNS inhibition, central stimulation especially for the dopamine system is used with considerable tranquilising effect (19- 23). The effect of learning ability seems more doubtful (24). Usual treatment is often compounds like amphetamine, ritaline, and different behavioural training schemes. How­ever, the chemical compounds all have morphological effects on brain anatomy in animal experiments (25-28) and long term effects in human objects (29-32). It is therefore amazing how uncritical these compounds are used especially when effects on learning are doubtful (24). Furthermore possible chro­mosome damage (breaks) has been reported (30).

B: Dietary interventions:
A: Since peptides of dietary origin are increased in urine, which is usually caused by insufficient normal break down (33, 34), decreasing  the source of these peptides is  reasonable. Also toxicological inhibition of enzymes leading to inhibition/inactivation by such factors as heavy metals would benefit by decreasing the pre-damage input. Removal of especially milk and
gluten/gliadin proteins has been shown effective in some (35-41). Especially milk proteins seem involved, and it should be stressed that most humans do not drink milk in adult years, so removal of milk proteins is definitely not harmful.

C: Food additives:
Removal of colourings, salicylates and benzoic acid used for preserving food was first suggested by Feingold. He thought this was allergy, which has not been demonstrated. However, all these compounds inhibit hydrolytic processes such as protein and peptide break down, and can therefore be used as preservatives (as first used by bees to preserve honey). This would of course compromise protein and peptide break down capacity if already insufficient, and removal should therefore have some effect (42-47).

D. Other factors:
In cases where heavy metals are involved, mercury (Hg) is a almost irreversibly bound to SH (sulphydryl) groups and are involved in enzyme inhibition such as peptidases. Detoxification seems to help. This can be done by increasing intracellular Glutathione by N-acetyl-cystein. Increasing the input of needed trace minerals, vitamins and unsaturated fatty acid that allow membrane bound receptors and enzymes to gain  better conformational shape, also seems effective (48-51).

Какоеовафизиолошкиможно
иреално?

How is this physiologically possible and probable?

Пептидите кај животните се формираат во цревата на животните (52) и кај луѓето (53, 54). Про­теи­ните  особено целите се презе­маат (55) ка­ко пептиди (56). Иако про­теи­ни­те кои се вне­сени од страна на мајката мо­же да се вратат преку мајчиното млеко (57-60). Зго­ле­ме­ното внесување од вна­треш­носта се сре­ќа­ва кај животните кога реле­вант­ните пеп­ти­дизи се инхибирани (61). Дра­ма­тичен е при­мерот на отровот боту­ли­ниум којшто е пеп­тидизарен ензим и кој­што може да се вне­се од внатрешноста, да ја пре­мине бариерата крв - мозок и да прекине една пептидна врска кај протеинот СНАП-25 од што може и да настапи смрт (62). По­натаму опиодните пеп­тиди од случајот со мле­кото, ја поми­ну­ваат бариерата крв - мо­зок и има длабински ефек­ти врз животните (63,64) и кај човекот (65).

Peptides are formed in the gut in animals (52) and in man (53, 54). Proteins also intact ones are taken up (55) as are peptides (56). Thus proteins ingested by mothers can be recovered from mothers’ milk (57-60). Increased uptake from the gut is also found in animals when the relevant peptidase is inhibited (61). A dramatic example is Botulinum toxin which is a peptidase enzyme that can be taken up from the gut, passes the blood –brain “barrier “ and cuts one peptide bond in the protein SNAP -25, from which we may die (62). Furthermore peptides from casein in milk cross the blood –brain barrier and have profound effects in animals (63,64) and man (65).

Дасеспречипогрешнатаисхранасодиета

To prevent malnutrition on diet

Како дополнување користиме витамин Ц 250 мг, калциум 500 мг и мултивитамини (мул­ти) дневно. 1-3 пати неделно треба да се внесе N-acetyl-cystein со цел да се зголеми интраклеточниот глутатион (GSH) за врзу­вање на тешките ме­та­ли и има анти­окса­ди­ти­вен ефект.

In addition cod liver oil, we use Vitamin C 250 mg, Calcium 500 mg and Multivitamins (Multi)   daily. 1-3 times weekly N-acetyl-Cystein should probably be supplied to increase intra­cellular glutathione (GSH) for heavy metal chelating and anti oxidative efficiency is useful.

Прелиминарниподатоциод 5-годишното следење на случајот за слободна интервенција кај НВ/ХН

Preliminary data from a 5 year
follow up of casein free intervention
in AD/HD

По анализата на урината  за профилот на пеп­тидите, децата со симптоми на НВ/ХН  опи­шани според DSM IV се ставаат на сло­бод­на диета. Се следат повеќе од пет години за да се неутрализира кој било плацебо-ефект. На сликте 1 и 2 е прикажана пет­го­диш­ната промена од почетокот на оцените во CBCL и намалувањето на пептидите во ури­ната. Ова е во насока на очекуваното.

After urine analysis of peptide profiles, kids with the characteristic symptoms of AD/HD, described in DSM IV, were put on a casein free diet. They have been followed for more than 5 years to counteract any placebo effects. In figures 1 and 2 the 5 year change from start in CBCL scores and peptide decrease in urine is shown. This is clearly in line with expectation.

Заклучок

Conclusion

Не постои причина да не се проба со диета за НВ/ХН. Поголемиот дел од човештвото не користи млеко по 16-годишна возраст и по­веќето користат ориз отколку житарици. Дие­тата е без вистински опасности и по­ка­жу­ва значително ветување во повеќето обја­ве­ни и внимателно разгледани трудови. Ди­јаг­нозата би требало да ги вклучи TSH, T4 и T3 (13). Треба да се истражи дали е можна спроводливост и привикнување на кожата на пептидите од урината и IgA-антителата од протеините во храната  измерени во серум (21).
Диетата и отстранувањето на одредени ади­ти­ви во храната е ефикасен и безбеден трет­ман за НВ/ХН. Диетата мора да биде ригорозна. Алтернативите се:
А. целосни ен­зи­ми внесени со исхраната (www.kirk­man­labs.com) и
Б: Probiozyme од Neurozyme, Snåsa, но потребна е двојно слепа проба.
Доколку се појави невообичаен степен на присуство на антитела во Borelia Bugdorfi; треба да се одредат антистрептококните ток­сични антитела и епилепсијата, но вооби­ча­ениот притисок се заменува по диетата од око­лу 12 месеци или по интервенцијата со Литиум.

There is no reason not to try diet in AD/HD. The larger part of mankind does not use milk after the age of 6, and most live on rice rather than grains. Diet is without real dangers and shows great promise in most published and peer reviewed papers. The diagnosis should pro­bably include TSH, T4 and T3 (13). If pos­sible skin conductance and habituation, urine pep­tides and IgA antibodies to food proteins measured in serum should be investigated (21). Diet and removal of certain food additives is efficient and safe treatment of AD/HD. The diet must be strict. Alternatives are:
a: Enzyme complete taken with meals (www.kirkmanlabs.com) or
b: Probiozyme from Neurozyme, Snåsa, but are in need of testing double blind.
If unusual rage is present antibodies to Borelia Bugdorfi; anti-streptococcal toxin antibodies and epilepsy should be ruled out, but rage usually subsides after diet for about 12 weeks or after transient Lithium intervention.

Fig. 1. Preliminary result obtained after five years of diet on total peptide like material eluting after hippuric acid. Initial and 5 year levels are different with p =   0.018 Wilcoxon paired test, two tailed. A: before start of diet.   B. After five years. Ordinate is area under the 215nm curve, eluting after hippuric acid.

Fig. 2. Child behavior check list (CBCL) before and after 5 years on diet. P =0.012, two tailed Wilcoxon paired test. A is start score and B after 5 years. Ordinate is CBCL scores which for children without problems has a mean of 50 (SD 10).

Citation:Reichelt K, Nodland M, Fosse K, Knivsberg AM. AD/HD: Possible Diagnosis and Treatment. J Spec Educ Rehab 2008; 9(3-4):85-95.

Литература / References

1. Safer DJ. The familial factor at minimal brain dysfunction. Behavior Genet 1973; 3: 175-86.
2. Thayer A, Hervas A, Mcguffen, PM. Childhood         hyper-activity scores are high­ly heritable and show sibling amplification effects: Twin study evidence. Behavior Genet 1995; 25: 537-44.
3. Hechtman L. Genetic and neurobiological aspects of Attention Deficit Hyperactive Disorder: A review. J Psychiat Neurosci. 1994; 19: 193-201.
4. Zametkin AJ. Attention-deficit disorder: Born to be hyperactive? JAMA 1995; 273: 1871-1874
5. Ames BN, Elson-Schwab I, Silver EA. High dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity (increased Km): relevance to ge­ne­tic disease and polymorphism Am J Clin Nutr 2002; 75: 616-653.
6. Matochik JA, Liebenauer LL, King AC, Szynanski HV, Cohen RM, Zanetta AJ. Cerebral glucose metabolism in adults with attention deficit hyper-activity disorder after chronic stimulant treatment. Am J Psychiat 1994; 151: 658-64.
7. Ernst M, Liebenauer LL, King AC, Fitzgerald GA, Cohen RM, Zanetta AJ. Reduced brain metabolism in hyperactive girls. J Am Acad Child Adolesc Psychiat. 1994; 33: 858-65.
8. Hauser P, Zametkin AJ, Martinez P, Vitello B, Matochik JA, Mixson AJ, Weintraub BD. Attention deficit -hyperactivity disor­der in people with generalized resistance to thyroid hormone. New Eng J Med 1993; 328: 997-1001.
9. Hole K, Lingjærde O, Mørkrid L, Bøler JB, Sælid G, Diderichsen J, Ruud E, Reichelt KL. Attention deficit disorder: A study of peptide-containing urinary complexes. De­ve­lop Behavior Pediat 1988; 9: 205-212.
10. Halperin JM, Sharam V, Siever LJ, Schwartz ST, Motier K, Wonnell G, New­corn JA. Serotoninergic function in aggres­sive and nonaggressive boys with hyper­acti­vity disorder. American J Psychiat 1994; 151: 243-244.
11. Borrera CM, Ruiz ZR, Dunlap WP. Uric acid a participating factor in the symptoms of hyperactivity. Biol Psychiat 1988; 24: 344-347.
12. Spitz RT, Hillbrand M, Foster HG. Uric acid levels and severity of aggression. Psy­chol. Report. 1976; 76:130.
13. Uhlig T, Merkenschlager A, Brandmaier R,Egger J.()Topographic mapping of brain electrical activity in children with food-induced attention deficit hyperkinetic disor­der. Eur J Pediatr. 1997; 156: 557-561.
14. Pelham WE, Bender ME, Caddewell J, Booth S, Moorer SH. Methylphenidate and children with Attention Deficit Disorder. Arch Gen Psychiat. 1985; 42:948-952.
15. Rapport MD, Demey C, DuPaul GJ, Gardner MJ. Attention deficit Disorder and methyl-phenidate: Rates, clinical effecti­ve­ness, and response predictions in 76 chil­dren. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 1994; 33:882-893.
16. Nissen SE. ADHD drugs and cardiovascular risk New Eng J Med. 2006; 354: 1445-1448.
17. Abassi Z, Golomb E, Keiser HR. Neutral endo-peptidase inhibition increases urinary excretion and plasma level of Endohtelin. Metabolism 1992; 41: 683-685.
18. Watanabe Y, Kojima-Kumatsu T, Iwaki-Egawa S, Fujimoto T. Increased excretion of proline-containing peptides in dipeptidyl peptidase IV-deficient rats. Res Comm Chem Pathol Pharmacol 1993; 81: 323-350.
19. Egger J, Carter CM, Graham PJ, Guley D, Soothill JF. Controlled trial of oligo­anti­genic treament in the hyperkinetic synd­rome. The Lancet 1985; 332 : 540-545.
20. Egger J, Stolla A, McEwen LM. Controlled trial of hyposensitisation with food-induced hyper-kinetic syndrome. The Lancet 1992; 339: 1150-1153.
21. Kaplan SJ, McNicol J, Conte RA, Mog­ha­dam HK. Dietary replacement in preschool-aged hyper-active boys. Pediatrics 1989; 83: 7-17.
22. Carter CM, Urbanowicz M, Hemsley R, Mantilla L, Strobel S, Graham PJ and Taylor E. Effects of a few food diet in attention deficit disorder. Arch Dis Child 1993; 69: 564-568.
23. Schmidt MH, Möcks P, Lay B, Eisert H-G, Fritz-Sigmund D, Marcus A, Musaeus B. Does oligoantigenic diet influence hyper­active/conduct-disorder children-a cont­rolled trial   Eur. J Child & Adolesc. Psy­chiatry 1997; 6: 88-95.
24. Knivsberg AM, Nødland M, Reichelt KL and Fosse K. Dietary intervention for 15 children with hyperactivity. In Autism, Perspectives and Progress. Edit: Autism Research Unit, Univ Sunderland and Autism North Ltd 2000; pp 171-82 51.
25. Pelsser LMJ, Frankena K, Toorman J, Savelkoul HFJ, Pereira RR, Buitelar JK. A randomized controlled trial into the effects of food on ADHD. J Child Adolesc. Psychiat . Published on line as yet 21april 2008.
26. Boris M, Mandel FS. Foods and Additions are common causes of the attention deficit hyperactivity disorder in children. Annals Allergy1994; 72: 462-467.
27. Gardner MLG. Absorption of intact proteins and peptides. In ed: Johnson LR. Physiology of the gastrointestinal tract. 3 rd edit. NY. Raven press, 1994: 1795-1820.
28. Svedberg  J, DeHaas J, Leimanstoll G, Paul F, Teschemacher H. Demonstration of beta-casomorphin immunoreactive materials in vitro digests of bovine milk and in small intestinal contents after bovine milk ingestion in adult humans. Peptides 1985; 6: 825-31.
29. Chabance B, Marteau P, Rambaud JC, Migliore-Samour D, Boynard M, Perotin P, Guillet R, Jolles P. Casein peptide release and passage to the blood in humans during digestion of milk and yogurt. Biochimie 1998; 80: 155-165.
30. Husby S, Jensenius JC, Svehag SE. Passage of undegraded dietary antigen into the blood of healthy adults. Scand J Immunol 1985; 22: 83-92.
31. Gardner MLG, Steffens KJ. (Eds.) Absorption of orally administered enzymes. Springer Verlag, Berlin 1995.
32. Kilshaw PJ, Cant AJ. The passage of maternal dietary protein into human breast milk. Internat Arch Allerg Appl Immunol 1984; 75: 8-15.
33. Stuart CA, Twiselton R, Nicholas M, Hide DW. Passage of cow's milk protein in breast milk. Clin Allergy 1984; 14: 533-35.

34. Kløve H, Hole K. The hyperkinetic syndrome. Criteria for diagnosis. In: Tritees RL, ed. Hyperactivity in Children. Etiology, Measurement and Treatment implications. Baltimore, Univ. Park Press 1979: 121-136.
35. Satterfield JH, Dawson ME. Electro-dermal correlates of hyperactivity in children.  Psychophysiol. 1971; 8: 191-198.
36. Eysenck HJ. The structure of human personality. 3 rd edit, London, Methuen. 1970.
37. Werry J, Minde K, Guzman A, Weiss G, Dogan K, Hoy E. Studies on the hyper­active child.VII. Neuro-logical status com­pared with neurotic and normal child­ren. Am J Orthopsychiat 1972; 42: 441-50.
38. Zametkin AJ, Nordahl TE, Gross M, King AC, Semple WE, Rumsey J, Hamburger S, Cohen RM. Cerebral glucose metabolism in adults with hyper-activity of childhood onset. New Eng J Med 1990; 323: 1361-66.
39. Lerer RJ, Lerer MP, Artner J. The effects of methyl-phenidate on the handwriting of children with minimal brain dysfunction. Pediat Pharmacol Therapeut 1977; 24: 344-347.
40. Elia J. Drug treatment of Hyperactive Children Drugs. 1993; 46: 863-871.
41. Epstein JN , Conners CK , Harvey AS et al ( 2006) Assaying medication effect in the MTA study using neuropsychological outcomes. J Child Psychol Psychiat 17: 446-456
42. Klein RG, Wender P. The role of methyl-phenidate in psychiatry. Arch Gen Psychiat. 1995; 52: 429-433.
43. Epstein JN, Conners CK, Harvey AS et al. Assaying medication effect in the MTA study using neuropsychological outcomes. J Child Psychol Psychiat 2006; 17: 446-456.
44. Williams MT, Brown RW, Vorhees C. Neonatal methamphetamine administration induces region-specific long-term neuronal morphological changes in the rat hippo­campus, nucleus accumbens and parietal cortex. Europ J Neuroscience 2004; 19: 3165-3175.
45. Brandon CL, Marinelli M, White FJ. Adolescent exposure to methylphenidate alters the activity of rat midbrain neurones. Biol Psychiatry 2003; 54: 1338-1344.
46. Hejhtz RD, Kolb B, Forsberg H. Can a therapeutic dose of amphetamine during preadolescence modify the pattern of synaptic organization in the brain ? Eur J Neuroscience 2003; 18: 3394-3399.
47. Carlezon WA, Mague SD, Andersen SL. Enduring behavioral effects of early expo­sure to methylphenidate in rats. Biol Psychiatry 2003; 54: 1330-1337.
48. El-Zein RA, Abdel-Rahman SZ, Hay MJ, Lopez MS, Bondy ML, Morris DL, Legator MS. Cytogenetic effects in children treated with methylphenidate. Cancer Letters 2005; 230: 284-291.
49. Forsberg H, Fernel E, Waters S, Waters N and Tedroff J. Altered pattern of brain do­pa­mine synthesis in male adolescents with atten­tion deficit hyperactivity disorder. Beha­vioral and Brain Function 2006;   2:40-47.
50. Connors LK, Goyette CH, Sothwick DA, Lees JM, Andrulonis PA. Food additives and Hyper-kinesia: A controlled double­blind Experiment. Pediatrics 1978; 58:154-166.
51. Weiss B, Williams JH, Margen S et al. Behavioral responses to artificial food colors. Science 1980; 207: 1487-1491
52. Swanson JM, Kinsbourne M. Food dyes impair performance of hyperactive children on a laboratory learning test. Science 1980; 207:1485-1487.
53. McCain D, Barrett A, Cooper A, Crumpier D, Dalen L, Grimshaw K, Kitchin E, Lek K, Porteous L, Prince E, Sonuga-Barke E, Warner JO, Stevenson J. Food additives and hyperactive behaviour in 3-year –old and 8/9 –year-old children in the community:a randomised,double –blinded, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 310: 1560-1567.
54. Bateman B, Warner JO, Hutchinson E, Dean T, Rowlandson P, Gent C, Grundy J, Fitzgerald C, Stevenson J. The effects of a double blind, placebo controlled, artificial food colourings and benzoate preservative challenge on hyperactivity in a general population of preschool children. Arch Dis Child 2005; 89: 506-511.
55. Walsh WJ, Glab LB, Haakenson NL. Reduced violent behaviour following biochemical  therapy. Physiology & Beha­viour 2004; 82: 835-839.
56. Hallahan B, Garland MR. Essential fatty acids and their role in the treatment of impulsivity disorders. Prostaglandins, Leu­ko­trienes and Essential fatty acids 2004; 71: 211-216.
57. Gesch B, Hammond SM, Hampson SE, Eves A, Crowder MJ. (Influence of supple­mentary vitamins, minerals and essential fatty acids on the antisocial behaviour of young adult prisoners. Brit J Psychiat 2003; 141: 21-28.
58. Hamazaki HS, Hamazaki T, Terasawa K. Effect of docosahexanoic acid-containing food administration on symptoms of atten­tion –deficit /hyperactivity disorder –a pla­cebo double blind study. Eur J Clin Nutr 2004; 58: 467-474.
59. Axelsson I, Jacobsson I, Lindberg T. Benediktsson B. Bovine beta-lactoglobulin in human milk. Acta Paed Scand 1986; 75: 702-707.
60. Troncone R, Scarcella A, Donatiello A, Cannataro P, Tarabusco A, Auricchio S. Passage of gliadin into human breast milk. Acta paed Scand 1987; 76: 453-56.
61. Mahe S, Tome D, Dumontier AM, Desjeux JF. Absorption of intact morphiceptin by diisopropylflurophosphate-treated rabbit ileum Peptides 1989; 10:45-52.
62. Langer SZ. 25years since the discovery of presynaptic receptors; present knowledge and perspectives: TIPS 1997; 18: 95-99.
63. Sun Z, Cade R, Fregly MJ, Privette RM. Beta-casomorphin induces Fos-like immuno-reactivity in discrete brain regions relevant to schizophrenia and autism. Autism 1999; 3: 67-83.
64. Sun Z, Cade JR. A peptide found in schizophrenia and autism causes behavioural changes in rats. Autism 1999; 3: 85-95.
65. Lindstrøm LH, Nyberg F, Terenius E, Bauer K, Besev G, Gunne LM, Lyrenaas NS, Wildeck-Lund G, Lundberg B. CSF and plasma beta casomorphine like opioid peptides in post-partum psychosis, Am J Psychiat. 1984; 141: 1059-1066.