БИОЛОШКА ОСНОВА НА НЕПРАВИЛНИОТ РАСТ И РАЗВОЈ НА ЧОВЕКОТ

Драган НИНКОВИЌ

Универзитет во Белград
Дефектолошки факултет

Белград, Србија

BIOLOGICAL FOUNDATION OF HUMAN ABNORMAL GROWTH AND DEVELOPMENT

Dragan NINKOVIKJ

University of Belgrade,
Faculty of Defectology

Belgrade, Serbia

Вовед

Introduction

Нормалниот развој на единката го детерминираат два важни феномени:

• генетските инструкции за морфогенезата;
• способност на ткивото да ги надополни општите метаболички процеси.

Normal development of an individual is determined by two major phenomena:

• genetic instructions for morphogenesis, 
• tissue capability to complete general metabolic processes.

Значи, биолошката основа за настанок на животот низ неделивите процеси на растот и развојот се дели на:

Biological foundation of the life genesis, through inseparable processes of growth and development are genetic instructions:

• генетски инструкции, геном наследен од родителите во кои е запишан програмот за морфогенезата (развојот);
• фактори на средината што го условуваат и усмеруваат.

Генетско-срединската интеракција, во рамките на нормалните варијации го детерминира нормалниот раст и развој (6).
Зигот, оплодените јајцеви клетки со генетскиот материјал од двата родитела, потенцијално претставува нов организам. Во анатомско-функционалното милје, као мултипотентна клетка, митотски се размножува, а во рамките на генетискиот континуитет, од геномски потенцијал со диференцијална активност на генот се определува морфофункционалната карактеристика на сите клетки во организмот.
Се остварува биопотенцијалот на идната единка (биотип: морфолошки, физикохемиски, ментален). Диференцијацијата е усложнување на организмот во развојот каде што клетките од различни области се менуваат и се прилагодуваат на функцијата што ќе ја имаат во новиот организам, менувајќи му ја и формата и големината  и положбата. Биохемиски се менуваат биосинтетските процеси и за клетката се синтетизираат специфични протеини.
Морфофункционалните карактеристики зависат од типот на специфичниот протеин чија синтеза е регулирана со функцијата на генот (2,5). Реализирање на планот на развојот, освен генетските фактори го контролираат и условуваат и факторот на средината.
Контролните механизми, првенствено на ниво на клетка, потоа ткивата, органите и плодот, овозможуваат во текот на развојот да се реализира геномски запис на оплоденото јајце.
Во дијапазонот на нормалните вариации се експонираат индивидуалните разлики произлезени од мешањето на постојаноста и променливоста, со доволно простор за поправки, низ сложените процеси што водат кон создавање на единката.
Спротивно, нарушувањата преку границата на  можната  репарација  даваат  грешки  на

• the genome inherited from parents where the programmed for morphogenesis (growth) is written down;
• the environmental factors which condition and direct them.  

Genetic environmental interaction, in normal variation boundaries, determines normal growth and development (6).
Zygote, the fertilized egg cell – with the genetic material of both parents, potentially represents a new organism. In an anatomofunctional milieu, as a multipotent cell, it multiplies mitotic within a genetic continuity; from the genome potential by differential activity of the gene it determines the morphofunctional characteristics of all cells in the organism.
The biopotential of the future individual is realized (biotype: morphologic, physicochemical, mental). The differentiation is creating complexity of the organism in the course of development when cells of various parts change themselves and adapt to the function they are going to have in the new organism; they change their form, size and location. Biochemical – biosynthetic processes are changing, specific proteins characteristic to cells are synthesized.
The morphofunctional characteristics depend on the type of specific protein’s synthesis that is regulated by the gene function (2.5). Realization of development plan is controlled and caused not only by genetic factors but also by factors of the environment. Mechanisms of control, primarily at the level of cells, than that of tissue, organ and embryo enable that during development the genome note of the fertilized egg is realized.
Within the framework of normal variations individual differences occur as a consequence of intermingling of permanence and variability, with a lot of space for corrections throughout the complex process that leads to the creation of an individual.
As the opposite, disturbances beyond the limits of possible reparation give errors of formation in case it does not come to the loss or resorption of the embryo. Genetic changes and/or harmful agents of the environment (theratogenesis) in the early period of gestation interrupt the growth and development of the embryo (resorptions, spontane abortion). In the critical “sensitive” period of organogenesis they are the cause of congenital anomaly. Further on: premature delivery, stillborn and early neonatal mortality (from 0 to 6 days) - Figure 1.

обликување, доколку не дојде до губиток или ресорпција на плодот. Генетските измени и/или штетните агенси од средината (тератогени) во раниот период на гестација го прекинуваат растот и развојот на ембрионот (ресорпции, спонтани абортуси), а во критичниот "сензитивен" период на органогенезата, предизвикува појава на конгенитални аномалии. Покрај тоа: предвремено породување, мртвородено и рана неонатална смртност (од 0 до 6 дена) - Слика 1.

Слика 1. Чувствителност на разни органски системи во интра утеринарниот раст и развој.
Полната линија ги означува многу чувствителните периоди.

Figure 1. Sensitiveness of different organ systems in intre utera growth and development. The full bar indicates highly sensitive periods

Конгенитално (congenitalis=vроден, од раѓање) не ја дефинира причината, уште помалку го објаснува етиопатогенетскиот механизам на настанатите измени. Феноменолошки, ја прикажува наследната и/или срединската основа на оштетувањето.
Конгениталните оштетувања (состојби или болести) бараат откривање на  причината  и

The congenital (Congenitalis=inborn, from birth on) does not define the cause and it does not explain the etiopatogenetic mechanism of changes that occurred. Phenomenologically it shows the inherited and/or environmental foundation of the damage.
Congenital  disorders  (states  or  illnesses) require searching for the cause in fields of:  mutagenesis,   

тоа во областите на: мутагенеза, тератогенеза, онкогенеза.
Кон ова денес му се придодаваат и сé поприсутните во човеката патологија, доцнежно појавување на генетските грешки. Фамилијарната, генетската предиспозиција и провоцирачките фактори на средината условуваат појавување на мултифакторијални болести (автоиммуни болести, разни психози, алергии, тумори, болести на КВС и др.).
Изменетата биолошка основа, било со генетски и/или со средински измени-резултира со изолирани или комбинирани оштетувања, хендикепи.
Според изворите и полињата на патолошките збиднувања се идентификуваат и причините. Со обсервирање и со етиопатогенетски механизми се одредува и времето на настанување на нарушувањето.
Генетските измени можно е да се утврдат и пред забременувањето: во генетскиот материјал од родителите, со генерациска трансмисија на мутирани гени, со хромозомски оштетувања, а  и со можните свежи (de novo) мутации.
По оплодувањето, со различни степени можат да се менуваат дадените генетски инструкции. Во бременоста, штетните агенси од средината (физички, хемиски, биолошки) можат како тератогени патолошки да го изменат планот на развојот.
По раѓањето, можно е подложување на онкогенетски притисок, во раниот и подоцна во инволутивниот животен век. Изостанувањето, од различни причини, егзатктни докази во етиологијата ја наметнува категоријата на причината: непозната.
Прифатениот тријас на причини: генетски, средински (стекнати) и непознати, критериумски го стандардизира подредувањето на добиените податоци од истражувањето на хуманата патологија са други и странски литературни податоци. На таков начин се објективизира состојбата на здравјето на популацијата и овозможува претпоставки за правење програм за превенција.

theratogenesis and oncogenesis.
Late demonstration of genetic errors (that is becoming more present in human pathology) is added to this today. Family, genetic predisposition and provoking factor of the environment bring to multifactoral diseases (autoimmune diseases, various psychoses, allergies, tumors, KVS diseases, etc).
A changed biological foundation – either by genetic and/or by environmental changes – results in isolated or combined damages, handicaps.
Causes are identified based on the resource and field of pathologic events. By observation and by etiopathogenetic mechanisms the time is determined when it came to the disorder.
It is possible to determine genetic changes even before conception: in the genetic material of parents, through generation transmission of mutated genes, chromosome load and possible new (de novo) mutations.
Upon the conception the genetically given instructions may be changed at different levels. During pregnancy harmful environmental agents (physical, chemical, biological) as theratogenes may make pathologic changes in the development plan.
After birth it is possible to succumb to oncogene pressure in early and later in the involutive age. If there are no exact proofs in the etiology, the cause is marked as: unknown.
The accepted trias of causes: genetic, environmental (gained) and unknown standardize as criteria the comparison of the data got in the research of humane pathology from other and foreign data in literature. This makes the state of health of population objective and creates preconditions for developing programmes of prevention.

Истражувања и дискусија

Research and discussion

Нашите први испитувања според биолошката основа на настанок на оштетување, а компаративна со соодветните во светот, се објавени во Србија во периодот од 1983-1986 година заради утврдување на причината на слепило кај детската популација. На статистички репрезентативниот примерок на слепи деца за тогашна Југославија е определена како доминантна причина: влијанието на штетни фактори од средината (46%), генетски (31%), а за 23% од таа популација причината е презентирана како непозната (14) - Слика 2 и Слика 3.

Our first research made in this way – according to the biological foundation of the damage and comparative to relevant ones in the world, was made in Serbia in the period 1983 – 1986 in the aim to determine the cause of blindness with children. According to statistically representative sample of blind children in Yugoslavia of that time the following dominant causes were found: influence of harmful environmental factors (46%), genetic (31%), and for 23% of that population the cause was presented as unknown (14) – Figure 2 and Figure 3.

Слика 2. Испитаници од Заводот - Земун  според причината за слепило.

Figure 2. Cause of blindness – research in the Institute in Zemun.

Слика 3. Испитаници од Заводот-Земун според клиничкиопт наод (патолошки измени на окото) и причина за слепило (n = 110) 1986 год.

Figure 3. Research in the Institute Zemun according to clinical findings (pathologic changes of the eye) and cause of blindness (n = 110) 1986

Состојбата кореспондираше со состојбата на здравјето во земјите со послабо организирана здравствена заштита и со пониски економско-хигиенски услови за живеење. IAPB (International Association for Prevention of Blindness) 1983. (18).
Странски автори, за Англија, односно Шкотска: Fraser R; Friedmann A; односно Phillip L. Istoboe S. презентираа генетската причина од 40 до 44% за детското слепило во наведените популации (18).
Едновремено, Fischal и Falk за етиологијата на детската глувост утврдиле генетска причина во 30% од афицираната популација, во 35% означен е срединскиот фактор како причина, а 30% останале непознати.
Пред дваесет години, низ тогашното ниво на дијагностички можности, ниво и организираност на здравствените служби, социо-економските услови на животот во развиените земји, генетските, срединските и непознатите причини во светската литература апроксимативно се пропорционализирани со третинска застапеност (8).

The situations corresponded to the health situation of countries with less organized health protection and economically and hygienically lower life conditions, IAPB (International Association for Prevention of Blindness), 1983. (18).
At the same time, for England and Scotland, Fraser R; Friedmann A; Phillip L, Istoboe S. presented cause of blindness with children as genetic one in 40 – 44% (18).
Also at the same time, Fischal and Falk determined the cause of etiology of deafness with children as genetic in 30% of affected population, 35% were indicated as environmental factor and 30% as unknown.
Twenty years ago, at that level of diagnostic possibilities, level and organization of health service, socio-economic conditions in developed countries the genetic, environmental and unknown causes were identified approximately as one third per each in the world literature (8).

Слика 4. Anophthalmos cong. bill. Причината остана непозната.

Figure 4. Anophthalmos cong. bill. Cause remained unknown.

Слика 5. Microphthalmos cong. bill. Причината остана непозната.

Figure 5. Microphthalmos cong. bill. Cause remained unknown.

Слика 6. Retinopathia praematurorum (RLF) близнаци од инкубатор. Причината непозната.

Figure 6. Retinopathia praematurorum (RLF) of twins from incubator. Unknown cause.

Денес, заради значително повисоко ниво, квалитет и организација на заштитата на здравјето и животниот стандард, подобрената хигиена, значително се намали учинокот на штетните предизвикувачи од средината. Каузалитетот е насочен кон генетските болести. Помалку е неутврдено заради примената на нови методи и технологии.
Дури, современите податоци презентираат резултати во кои генетските причини се  застапени со 50% од сите детски слепила, 50% во тешка глувост, 50% во сите случаи на ментална ретардација (17).
Утврдувањето на причините на етиопатогенетскиот механизам на болести и состојби во хуманата патологија, е основа за правење програм за превенција: индивидуални, фамилијарни и национален, па í придонесот на интернационалните комитети за превенција на определени болести и сосотојби.
Временски, превенцијата може да биде пред забременувањето, по забременувањето, со пренатален ангажман, со неонатален скрининг и анализа на генетско-срединскиот баланс за спречување на појава на болести и состојби во подоцнежниот животен период.
Во мултифакториалното заболување се наметнува анализата на наследното влијание и утврдување на влијанието на факторот од надворешната средина (12).

Recently, due to considerably higher level, quality and organization of health protection and standard of living, improvement in hygiene, the contribution of environmental causes is lowered. Causality has moved toward genetic diseases. New methods and technologies decrease the share of unknown as well.
Moreover, contemporary data show results where genetic causes are represented as a cause for 50% of all cases of blindness with children, 50% of deafness with children and 50% of all cases of mental retardation (17).
To define the cause, etiopathogenetic mechanisms of the disease and conditions in human pathology are the basis for creating prevention programmes: individual, for families and national ones. It is also a contribution to international committees for prevention of certain diseases and conditions.
Prevention with a right timing can be before the conception, after the conception, by prenatal engagement, by neonatal screening and analysis of genetic-environmental balance for prevention of the disease and condition at a later age.
In multifactor cases an analysis of participation of heritage and identification of environmental causes must be carried out. (12).

Заклучок

Conclusion

• Биолошката основа за почеток на животот низ неразделните процеси на раст и развој ја чинат генетската инструкција, со ген наследен од родителите во кој е запишан програмот за морфогенезата (развојот) и факторите на средината што го условуваат и усмеруваат.
• Генетско-срединската интеракција во рамките на нормалните вариации, го детерминира нормалниот раст и развој.
• Нарушувања преку границата на можна репарација, односно, просторот на  толерираните индивидуални разлики-се манифестираат како морфофункционални грешки, растројства на растот и развојот.
• Утврдување на причините во хуманата патологија е исто што и каузалното барање во областите: мутагенеза, тератогенеза, онкогенеза на постнаталното појавување на болести и состојби.
• Биолошките процеси, нивелирани низ наведените области на човечката патологија, временски ги детерминираат етиопатогенетските збиднувања.
• Причините, етиопатогенетскиот механизам од појдовното нарушување на растот и развојот се генетски, средински (аквирирани) и каде е неутврден или несигурен-непознат. Конгениталното ја подразбира потребната диференцијација на наследното и ненаследното.
• Утврдените причини кореспондираат со нивото, квалитетот и организацијата на здравствената заштита, социо-економските услови, стандардот, состојбата на хигиената и можноста на дијагностичкиот инструментариум.
• Утврдените причини и време за започнување на етиопатогенетски случувања се претпоставка за програмата на превенција кон болеста или состојбата: национални, поединечни и семејни, а резултатите се ставаат во формираната банка на податоци.

• Biological foundation of a living being, through inseparable processes of growth and development are genetic instructions, genome inherited from parents where morphogenesis (development) programme is written down including environmental factors, which condition and direct them.
• Genetic environmental interaction, in normal variation boundaries, determines normal growth and development.
• Disturbances over boundaries of possible reparations, including tolerated individual differences, are demonstrated as morphofunctional errors, disorders of growth and development.
• Determination of causes in human pathology is the same as a casual search in fields of: mutagenesis, threatogenesis, oncogenesis of postnatal manifestation of diseases and conditions.
• Biological processes, leveled through the mentioned ares of human pathology, deternine the age of etiopathogenetic fulfillments.
• Causes, etiopathogenetic mechanism of disorder of growth and development are genetic, environmental (acquired). Where the cause is not defined or not reliable, it is marked as unknown. Congenital means necessary differentiation of inherited and not inherited.
• The determined causes correspond to the level, quality and organization of health protection, socio-economic conditions, standard, state of hygiene and possibilities of the diagnostic instruments.
• The determined causes and time of start of etiopathogenetic events are a precondition for programmes of prevention. According to the disease or condition these programmes are: national, individual or for families – results are kept in databases.

Citation:Ninkovikj D. Biological Foundation Of Human Abnormal Growth and Development. J Spec Educ Rehab 2004; 5(3-4):179-187.

Литература / References

1. Alberts B, Bray D, Lewis J, Ralf M, Roberts K, Watson J.D. Molecular  Biology of the Cell. Garland, New York, 2002.
2. Barsh SG, Epstein JC. Gene Structure and Function. In: Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. Ch. Livingstone, 1996.  34-35.
3. Beck F, Moffat BD, Loxd BJ. Human Embriology and Genetics. Oxford, London 1973.
4. Conor M, Ferguson-Smith M. Essential Medical Genetics. Bleckwell Science, 1997.
5. Davidson NE.Gene activity in early development. Academic Press, New York, London 1977.
6. Ebert DJ. Interacting systems in development. Holt, Winston, New York, 1965.
7. Edwards JH et al. Prevention of avoidable mutations disease. Bull WHO 1986; 64: 205-216.
8. Emery A.E.H., Rimoin L.D. (edd:) Principles and Practice of Medical Genetics, Vol. I, II. Ch. Livingstone, Edinburgh, 1983.
9. Harper PS. Practical Genetics Counselling. Bristol, Oxford, 1993.
10. Jacob F. Monod J. Genetics regulatory mechanisms in synthesis of   proteins. J Mol Bill 1961; 3: 318-356.

11. Kalter H., Warkany J. Congenital malformation, etiologic factors and their role in preventation. New England, J Med, 1983; 308-424.
12. Kuburovic V. Ucestalost genetickih poremecaja u lecenju dece i omladine. Magistarska teza. Medicinski Fakultet, Beograd, 1999.
13. Maclean N. The Differention of Cells. London, 1991.
14. Ninkovic D. Genetski i sredinski uzroci slepila kod dece. XIII Kongres oftalmologa Jugoslavije, Zbornik 78-78. Sarajevo, 1987.
15. Ninkovic D. Medicinska genetika–opšti deo. Zavod za udzbenike i nastavna sredstva, Beograd, 2004.
16. Poswillo D. Mechanisms and Pathogenesis of Malformation. Brit. Med. Bull Vol. 1976 (32), 59-64.
17. Rilkoin LD, Connor JM, Pyeritz ER. Nature and Frequency of Genetic Disease. In: Emery and Rimon’s Principles and Practice of Medical Genetics. 1996.
18. Warburg M. Congenital blindness, In: Principe and Practice of Medical Genetics (edd. Emery, Rimoin), Ch. Livingstone, pp. 471-481, 1983.